雙抗、三抗、多抗... 收藏這一篇就夠了
發(fā)布時(shí)間：2025-04-25 17:01:12來源：
雙抗藥物是否會(huì)替代單抗藥物？雙抗熱門靶點(diǎn)有哪些？多抗市場(chǎng)前景如何？
雙抗，全稱“雙特異性抗體”（BsAb），能夠同時(shí)靶向兩個(gè)抗原或者一個(gè)抗原的兩個(gè)不同表位，能在靶細(xì)胞和功能分子或
細(xì)胞之間架起橋梁，激發(fā)具有導(dǎo)向性的免疫反應(yīng)。
通常使用的單抗為Y型結(jié)構(gòu)，其可變區(qū)用來識(shí)別各種各樣的不同結(jié)構(gòu)的抗原。雙抗的結(jié)構(gòu)在單抗上進(jìn)行調(diào)整，其設(shè)計(jì)至少體現(xiàn)在可變區(qū)的復(fù)雜性上，一般有2種選擇：
1）有2個(gè)可變區(qū)，來識(shí)別2個(gè)表位；
2）同一個(gè)可變區(qū)域，但能識(shí)別2個(gè)表位（該模式下實(shí)際開發(fā)比較少）。
目前已經(jīng)設(shè)計(jì)出約30種基礎(chǔ)框架，主要?jiǎng)澐譃椋?/strong>
1）是否含有Fc結(jié)構(gòu)？
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有Fc結(jié)構(gòu)域的抗體結(jié)構(gòu)更類似天然的IgG，在血液中更穩(wěn)定；同時(shí)效用更強(qiáng)，能激活補(bǔ)體相關(guān)的信號(hào)通路，以及誘導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）。
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無Fc結(jié)構(gòu)域的抗體結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性差，以及無法激活補(bǔ)體相關(guān)的信號(hào)通路。
因此，根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同，雙抗可以分為兩類：不含F(xiàn)c片段的雙特異性抗體（非IgG樣雙特異性抗體）和含F(xiàn)c片段的雙特異性抗體（IgG樣雙特異性抗體）。
2）基礎(chǔ)組成的結(jié)構(gòu)單元以及組合
基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)單元分為單域抗體（SDA）、可變區(qū)（Fv）、單鏈可變區(qū)、抗原結(jié)合區(qū)、單鏈抗原結(jié)合區(qū)這5種。識(shí)別表位1*識(shí)別表位2的組合有15種。
3）識(shí)別抗原的數(shù)量/比例
雙抗，根據(jù)單個(gè)分子識(shí)別抗原的數(shù)量組合，又分為1+1，1+2，2+2等，進(jìn)一步豐富了雙抗的種類。
雙抗的作用機(jī)制
圖4 BsAbs作用機(jī)制（來源：生物報(bào)）
BsAb靶向兩種抗原或抗原表位，可以同時(shí)阻斷或激活其介導(dǎo)的生物學(xué)功能，或使表達(dá)兩種抗原的細(xì)胞相互接近，從而增強(qiáng)兩者間的相互作用，并以不同的作用機(jī)制介導(dǎo)多種特定
的生物學(xué)效應(yīng)。目前，普遍認(rèn)為BsAb的藥效學(xué)或生物學(xué)作用機(jī)制主要包括以下類型：
1、橋聯(lián)細(xì)胞：
BsAb的一個(gè)抗原結(jié)合部位與腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的特異性抗原結(jié)合，而另一個(gè)抗原結(jié)合部位橋聯(lián)并激活效應(yīng)細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞等。
2、橋聯(lián)受體：
BsAb可以同時(shí)特異性阻斷多條信號(hào)通路、蛋白或新生血管的生成，或通過橋聯(lián)受體加強(qiáng)信號(hào)通路從而增強(qiáng)抗腫瘤效果。此外，BsAb還可能通過將受體A和受體B橋聯(lián)在一起，
激活受體下游信號(hào)通路，將兩個(gè)受體橋聯(lián)在一起，產(chǎn)生全新生物學(xué)信號(hào)及功能。
3、橋聯(lián)因子：
BsAb可以用于促進(jìn)蛋白復(fù)合物與膜受體蛋白復(fù)合物的形成，提高抗體藥物偶聯(lián)物或激動(dòng)性抗體的活性。
雙抗藥物的優(yōu)缺點(diǎn)
與單克隆抗體相比，雙抗增加了一個(gè)特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)，因而特異性更強(qiáng)、更能準(zhǔn)確靶向腫瘤細(xì)胞并降低脫靶毒性。具體而言，雙抗主要存在三大優(yōu)勢(shì)，包括：
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兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)可以結(jié)合腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞，重新定向免疫細(xì)胞，將免疫細(xì)胞募集至腫瘤細(xì)胞周圍，增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷力；
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可以同時(shí)阻斷兩種不同的信號(hào)通路，從而增強(qiáng)細(xì)胞殺傷毒性；
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與兩種不同的細(xì)胞表面抗原結(jié)合后，相對(duì)而言可能潛在增加結(jié)合特異性，降低脫靶等引起的副作用。
在當(dāng)前臨床治療中，除了單獨(dú)使用單抗治療，還采取以下兩種策略：一是通過單抗與其他藥物的聯(lián)用，實(shí)現(xiàn)多信號(hào)通路阻斷。二是開發(fā)雙特異性抗體，以期實(shí)現(xiàn)只用一種
藥物達(dá)到甚至超過藥物聯(lián)用的效果。雙抗有望保留聯(lián)合療法的療效，并建立優(yōu)于聯(lián)合療法的安全性。
//雙抗會(huì)取代單抗?
目前，雙抗藥物還有諸多的問題需要逐個(gè)擊破，包括療效、安全性和商業(yè)化的問題。
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安全性問題：雙抗的兩個(gè)靶點(diǎn)如何去協(xié)同，是雙抗開發(fā)的一大難點(diǎn)，除了像CD3這種一邊招募一邊殺滅腫瘤、拉近空間機(jī)制的雙抗，如何去平衡兩個(gè)靶點(diǎn)毒性，該按照哪一個(gè)靶點(diǎn)
的給藥劑量來做，這些都是臨床上需要考慮的，而對(duì)于晚期腫瘤患者，試驗(yàn)方的的試錯(cuò)機(jī)會(huì)不多。
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生產(chǎn)問題：與單抗不同，雙抗在自然界并不存在，而是完全人造的產(chǎn)物，在工藝開發(fā)時(shí)遇到的蛋白表達(dá)量、穩(wěn)定性和功能上的問題也會(huì)比較大?？恐鞣N低能鍵結(jié)合的雙抗，
最后如何去進(jìn)行純化分離，回收率要到多高才能拉低生產(chǎn)成本。這使得相比于單抗，雙抗成本有一個(gè)階梯式升高，而問題是，這多出來的成本，最終轉(zhuǎn)化到生存獲益上，到底值不值？
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價(jià)格問題：雙抗藥物的價(jià)格問題或是其商業(yè)化的一大瓶頸。
已上市的雙抗藥物
鑒于雙抗藥物潛在的療效和安全性優(yōu)勢(shì)，國內(nèi)外企業(yè)紛紛布局雙抗領(lǐng)域，目前，全球共獲批15款雙抗，涉及的靶點(diǎn)包括CD3、CD19、CD20、EGFR、cMET、PD-1、
CTLA-4和BCMA等，探索的適應(yīng)癥包括血液瘤、多發(fā)性骨髓瘤、血友病和非小細(xì)胞肺癌等。
圖6 全球已上市雙抗（來源：公開信息）
2023年已有2款產(chǎn)品全球銷售額超過10億美元，其中Roche的艾美賽珠單抗銷售額高達(dá)46.2億美元，全球雙抗的銷售額正在高速增長(zhǎng)。2022年至今國內(nèi)雙抗交易持續(xù)升溫，
今年以來已發(fā)生7起相關(guān)交易，雙抗商業(yè)化前景還是值得期待的
三抗、多抗
比如基石藥業(yè)、普米斯生物、博銳生物、嘉和生物、惠和生物等，均有產(chǎn)品進(jìn)入臨床。
在四抗藥物研發(fā)領(lǐng)域，我國百利藥業(yè)已有3款產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，分別是GNC-038（PD-L1/4-1BB/CD3/CD19）、GNC-039（PD-L1/4-1BB/CD3/EGFRⅧ）和GNC-035（PD-L1/CD3/4-1BB/ROR1）。
GNC-038是百利藥業(yè)GNC（Guidance navigation and control）平臺(tái)下首個(gè)進(jìn)入臨床的候選藥物，也是全球首個(gè)成功獲批臨床的四抗，該藥目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。
多特異性抗體療法具有一定前瞻性，具備“靶向免疫治療+抑制逃逸”的協(xié)同效應(yīng)，但也存在一定的局限性，例如高度刺激免疫系統(tǒng)可能引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。在CRS中，
許多T細(xì)胞會(huì)同時(shí)被激活，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的細(xì)胞過度釋放細(xì)胞因子這種信號(hào)分子，引發(fā)炎癥。
